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Molecular Therapy | 中山眼科中心卓業鴻教授團隊提出基于DNA甲基化的青光眼發病新機制和治療新方法


青光眼是永久性視力障礙的主要原因,在全球范圍內影響了超過7,000萬人[1] 。房水流出障礙被認為是原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)的主要病因,如果不加以治療,眼內壓升高會導致視網膜神經節細胞和軸突的逐漸喪失[2] ,從而導致不可逆的視力損傷。

既往研究發現,POAG患者的一級親屬的疾病患病率比普通人群高4至10倍[3] 。因此在此后的數十年中,科學家和臨床醫生針對POAG患者進行了全基因組關聯研究,并成功鑒定了與POAG相關的100多個基因位點的常見變異[4]。但是,將目前發現的主要遺傳變異綜合考慮,只能解釋不到5%的患者眼內壓升高。簡單的遺傳模式已經無法解釋,我們逐漸認識到轉錄調控在POAG發病機制中的重要地位。然而,POAG小梁網組織的DNA甲基化圖譜,及如何靶向調控DNA甲基化異常狀態從而改善房水流出通道功能,尚待進一步探究。

 

2021年1月1日,來自中山大學中山眼科中心的卓業鴻教授團隊在Molecular Therapy雜志以research ariticle形式發表題為“TET-dependent GDF7 hypomethylation impairs aqueous outflow and serves as a potential therapeutic target in glaucoma”的研究論文。文章第一作者是卓業鴻教授的博士研究生萬沛星。該工作首次描繪了POAG患者小梁組織的DNA甲基化圖譜,鑒定生長分化因子7(growth differentiation factor,GDF7)基因甲基化異常是POAG發病機制中的重要環節。并針對性開發GDF7抗體中和性治療方法,于恒河猴模型中取得治療效果。

在這項研究工作中,研究人員對POAG患者的小梁網組織進行了DNA甲基化芯片分析,發現了810個異常的甲基化位點,其中大部分均與小梁網纖維化有關。其中篩選出GDF7的低甲基化是POAG患者房水流出障礙發作的關鍵因素。GDF7基因的甲基化水平與患者臨床表現(如眼壓、視網膜神經纖維層厚度、杯盤比、視野缺損程度)密切相關(圖1)。

 

圖1

進一步的功能研究證實,GDF7基因甲基化水平降低導致了過量的GDF7蛋白的合成和分泌,從而導致小梁組織上皮間質轉化標志性蛋白分子神經型鈣黏附蛋白(N-cadherin,N-cad)、α-平滑肌肌動蛋白(alpha smooth muscle actin,α-SMA)、纖連蛋白(fibronectin,FN)等表達異常,導致房水流出受阻(圖2)。

 

圖2

這種甲基化依賴性機制也通過計算機學習模型在計算機上得到證實,其特異性為84.38%,靈敏度為89.38%(圖3)。

 

圖3

研究者同時開發了GDF7抗體中和療法來抑制過度合成的GDF7蛋白導致的小梁網纖維化和改善房水流出受阻。在恒河猴模型中,抗體中和療法實現了眼內壓的有效控制(從21.3±0.3到17.6±0.2 mmHg),房水流出速率提高三倍(從0.1到0.3μL/ min·mmHg),以及對神經纖維的有效保護(圖4)。

 

圖4

本研究首次從DNA甲基化異常的角度,為青光眼的發病提供了新見解,并提出了一種創新的GDF7抗體中和療法作為一種具有臨床應用前景的干預措施。

論文鏈接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001620306882?via%3Dihub

參考文獻:

[1] Y.H. Kwon, J.H. Fingert, M.H. Kuehn, W.L. Alward. Primary open-angle glaucoma. N. Engl. J. Med., 360 (2009), pp. 1113-1124.

[2] B.M. Braunger, R. Fuchshofer, E.R. Tamm. The aqueous humor outflow pathways in glaucoma: A unifying concept of disease mechanisms and causative treatment. Eur. J. Pharm. Biopharm., 95 (Pt B) (2015), pp. 173-181.

[3] G. Gong, S. Kosoko-Lasaki, G. Haynatzki, H.T. Lynch, J.A. Lynch, M.R. Wilson. Inherited, familial and sporadic primary open-angle glaucoma. J. Natl. Med. Assoc., 99 (2007), pp. 559-563.

[4] A.P. Khawaja, J.N. Cooke Bailey, N.J. Wareham, R.A. Scott, M. Simcoe, R.P. Igo Jr., Y.E. Song, R. Wojciechowski, C.Y. Cheng, P.T. Khaw, et al., UK Biobank Eye and Vision Consortium, NEIGHBORHOOD Consortium. Genome-wide analyses identify 68 new loci associated with intraocular pressure and improve risk prediction for primary open-angle glaucoma. Nat. Genet., 50 (2018), pp. 778-782.

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